महेश बाबू ने 1999 में बतौर लीड एक्टर 'राजा कुमारुदु' से डेब्यू किया। इस फिल्म में उनकी एक्ट्रेस प्रिटी जिंटा थी। फिल्म सुपरहिट रही थी। इसके बाद उन्होंने 'मुरारी' (2001), 'बॉबी' (2002), 'ओक्काडू' (2003), 'अर्जुन' (2004), 'पोकिरी' (2006), 'बिजनेसमैन' (2012), 'आगदु' (2014), 'ब्रह्मोत्सवम' (2016), स्पाइडर, भारत अने नेनु, महर्षि, सरिलेरू नीकेवरू सहित कई फिल्मों में काम किया है।